癌痛治疗在晚期肿瘤的治疗中占有重要的地位,WHO所提倡的“癌症三级止痛阶梯疗法[1]”使我国的癌痛治疗逐步走向规范化。目前还存在许多问题如:麻醉药管理、耐药性和成瘾性、个体差异、毒副作用等,急待寻找解决上述问题的方法。采用超声电导经皮靶位透入高乌甲素治疗中、重度癌痛患者48例,取得了满意疗效,报告如下:
1    资料与方法
1.1 一般资料 
96例患者均经细胞学和病理组织学确诊的恶性肿瘤并伴有中、重度癌痛,曾给予非甾体类抗炎镇痛药及弱阿片类药物治疗无效。随机分组:治疗组48例,男31例,女17例;年龄21-73岁,平均年龄52岁。其中乳腺癌13例肺癌14例,肝癌3例,鼻咽癌4例,黑色瘤2例,骨肉瘤2例,胃癌2例,大肠癌1例,食道癌3例,淋巴瘤2例,腹膜间皮瘤1例胰腺癌1例。48例中29例为中度疼痛,19例为重度疼痛;对照组48例,男58例,女38例;年龄25-72岁,平均年龄53岁。其中乳腺癌12例,肺癌15例,肝癌2例,鼻咽癌2例,胃癌2例,大肠癌2例,食道癌6例,宫颈癌1例,淋巴瘤2例,卵巢癌2例。胸膜间皮瘤1例。48例中30例为中度疼痛,18例为重度疼痛。两组在年龄、性别、病情分型及疼痛分级方面均无明显差异(P>0.05)具有可比性。
1.       2治疗方法 
治疗组:病灶疼痛部位的近体表投影为透药治疗部位,将高乌甲素20mg分别加入两片耦合凝胶贴片(北京诺亚同舟医疗技术有限公司出品)中,将贴片粘贴于选定的治疗部位,采用超声电导仪(北京诺亚同舟医疗技术有限公司出品)进行经皮靶位药物透入治疗30分钟,治疗结束后去除超声电导仪治疗头,保留含药贴片于皮肤2-4h,维持自然渗透。每天治疗一次。对照组:芬太尼贴剂(西安扬森制药有限公司出品)首剂用2.5mg的贴剂,粘贴部位为躯干和上臂无毛发平坦区,72h更换一次。疼痛缓解维持治疗,疼痛未缓解,进行剂量调整,治疗6日后评价疗效。
1.3 疼痛的分级和疗效评价
采用划线分级法,即将疼痛分为0度-10度。0级为无痛,1-3为轻度疼痛,4-6为中度疼痛,7-9为重度疼痛,10为极度疼痛。疼痛缓解度分为完全缓解(CR):完全无痛;部分缓解(PR):疼痛明显减轻,可睡眠,能正常生活;轻度缓解(MR):疼痛有所减轻但仍明显,睡眠受干扰:无效(NP):疼痛无减轻。
1.4 观察指标  两组镇痛效果比较(见表1);不良反应:观察记录两组在治疗中可能出现的各种不良反应对比分析(见表2);疗效出现时间:观察记录两组开始治疗至达到各缓解度的时间(h)并进行对比分析(见表3);两组重度疼痛病例的疗效比较(见表4)。
1.5 统计学处理  所有资料采用SPSS10.0软件,两组有效率的比较应用秩和检验,两组不良反应比较用X2检验。
2         结果 
2.1镇痛效果: 两组镇痛效果经统计学比较两组差异有显著性(<0.05),见表1。
表1        两组镇痛效果比较
组别      n       CR       PR       MR       NP     有效率     P
治疗组    48      11       18       18       1      97.91%
                                                               <0.05
对照组    48       8       12       16       7      77.08%
2.2毒副反应: 经统计学比较可以看出,治疗组的恶心、呕吐、便秘和嗜睡等副作用出现机率明显低于芬太尼贴剂组,比较两组差异有显著性(<0.01),且具有统计学意义,见表2。
表2       两组不良反应比较
组别    例数    恶心       呕吐        便秘       尿潴留      嗜睡     
治疗组   48    1(2.1)    0(0)      2(4.2)    0(0)    2(4.2)  
 
对照组   48   11(22.9)* 8(16.6)*  14(29.1)*  2(4.2)  5(10.4)
*与治疗组相比 P<0.01
2.3疗效出现时间:观察记录两组开始治疗至达到各缓解度的时间(h)并进行对比分析,经统计学处理两组差异有显著性(<0.01),且具有统计学意义(见表3)。
表3  两组达各缓解期的平均时间(h)比较
 
组别
 
CR*                   PR**                   MR***        
 
n    平均时间          n    平均时间           n   平均时间
 
治疗组      11    73.8±0.7        18    20.6±0.4         18    3.5±0.6
 
对照组       8    123±0.6        12    46.5±0.6         16    12.3±0.5
两组相比* P<0.01,** P<0.01。*** P<0.01
2.4 两组重度疼痛病人疗效比较,结果:治疗组有效率89.46%,对照组有效率38.89%,经统计学处理两组差异有显著性(<0.01),且具有统计学意义(见表4)。
 
表4      两组重度疼痛病人疗效比较
组别      n     CR      PR        MR        NP     有效率       P
治疗组    19     6        5         6          2      89.46%*
                                                                <0.01
对照组    18     1        2         3         11      38.89%*
* P<0.01
3         讨论
高乌甲素是从高乌头中提取总碱,经化学分离获得的二萜类单乌头碱的氢溴酸盐。为国内首创的非成瘾性镇痛新药,是卫生部《癌症病人三阶梯止痛疗法指导原则》中规定的中度止痛药[1]。其止痛强度是氨基比林的7倍,与度冷丁相比镇痛作用相当,但维持时间长,并具有显著的抗炎消肿,降温解热与局部麻醉作用。且安全无成瘾性。高乌甲素是局部镇痛药,常规给药途径药物要经全身循环,经过分布才能在病变局部形成治疗浓度。因此,虽然其镇痛效果与度冷丁相当,但因为起效慢,而将其列为中度镇痛药[2]
超声电导靶位经皮给药技术是近年国外出现的一种经皮药物渗透的新方法。它通过电致孔、超声空化和现代离子导入技术的综合应用,首先产生药物透入的人工通道,继而在物理能的驱动下透入体内,在深部组织和脏器形成较高的浓度[3、4]。这种给药方法具有避免药物在肝脏的“首过效应”和胃肠道的降解破坏、减少血药浓度的峰谷变化、减少个体差异和毒副作用等优点,是对传统给药观念的重大突破[5]。这一方法已应用于癌痛、实体瘤局部化疗、放疗增敏和其他局灶性疾病的局部药物治疗[6、7]
本组临床观察结果:治疗组镇痛效果明显优于对照组,统计学处理有明显差异(P <0.05);两组不良反应比较,芬太尼不良反应有恶心、呕吐、便秘和嗜睡比较常见,虽然芬太尼透皮贴剂属透皮给药,不良反应已明显下降,但仍有小比率出现,治疗组无明显不良反应,两组明显差异(P<0.01)。两组开始治疗至各缓解期的平均时间比较(h)比较两者差异具有显著性(P<0.01)。可能是超声电导高乌甲素靶位透入能在病变局部迅速形成较高药物浓度,因而比通过皮肤的天然孔道自然渗透的芬太尼透皮贴剂的止痛作用强、起效迅速。我们认为,超声电导靶位经皮透入高乌甲素有较好的止痛效果,除轻中度癌痛外,亦可作为重度癌痛的安全、方便、有效的治疗手段。
参考文献
    1.  中华人民共和国卫生部,癌症三级止痛阶梯疗法指导原则.1993;5;14.
2.        任娟清,实用药物手册(第三版),山东科学技术出版社,2003,520
3.        Kaepp. VW. Experimeat of Iontophoresis Controlled Release 1990;12:15
4.        朱于村. 促进透皮给药的物理和生化方法,国外医药学分册 1993;12:15
5.        梁秉文、梁文权,平其能等. 经皮给药制剂. 第1版. 北京:中国医药出版社,1992:180
6.        Doan N, Reher P, Meghji S, Harris M.In vitro effects of therapeutic ultrasound on cell proliferation, protein synthesis, and cytokine production by human fibroblasts, osteoblasts, and monocytes. J Oral Maxillofac Surg 1999 Apr;57(4):409-19
7.        Ng KY, Liu Y.Therapeutic ultrasound: its application in drug delivery. Med Res Rev 2002 Mar;22(2):204-23

高乌甲素超声透入治疗中

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