超声电导透皮给药与静脉给药后脑脊液及组织药物浓度测定

超声电导透皮给药是近年来国内外新兴的技术，临床广泛应用于内外、妇、儿诸科疾病的治疗，它症状控制快，避免了全身用药的缺点，在较少的毒副作用下获得满意的疗效。我科应用超声电导靶位治疗仪和特制贴片进行了动物实验研究，旨在为超导给药的临床应用提供客观依据。
1     材料与方法
1.1   试药：水杨酸（北京化工厂，AR）；头孢哌酮钠（白云山制药厂，批号：0408051）；头孢哌酮对照品，含量92.9%（中国药品生物制品鉴定所，420-9402）；其他试剂无为分析纯。
1.2   仪器：Agilent1100型色谱仪。
1.3   动物与分组：家兔64只，平均体重（2.5±0.43）kg，随机分成2组，每组32只，实验前禁食12h。
1.4   给药方法：分为超导给药组和静脉给药组。麻醉状态下，超导组在腰骶、肾区部位去毛，采用北京诺亚同舟医疗技术有限公司提供的超声电导仪，电致孔强度4，超声强度6，作用时间15min，在肾区和腰骶部分别按每贴用药量0.5g,单贴导入。静脉组采用耳缘静脉注射，剂量为0.2g/kg。
1.5   样品的采集与处理：麻醉状态下分4个时间段（即刻、60min、180min、360min）采集样品。静脉组每个时段每兔取肾、肌肉、血液和脑脊液4个样品；超导组分脑脊液组合药组（1组）和肾区给药组（2组），1组每时段每兔取血液和脑脊液2个样品，2组每时段每兔取肾和相应位置肌肉2个样品。心脏取血3-4ml，枕骨大孔穿刺取及脊液2ml，2000r/min离心10min；取肌肉约1g，肾、肾周围脂肪组织精确称量0.5g左右，均加入10倍双蒸水置组织捣碎机内研磨成匀浆。离心后吸取上述血清和上清液按药典方法测定冰孢哌酮钠含量。
1.6   统计学分析：应用SAS6.12软件包进行统计分析，两组间药物浓度比较用秩和检验（Wilcoxon test）。
2     结果
超声电导和静脉给药不同时段血、组织中头孢哌酮钠结果见表1。
 
表1             两组方式给药后不同时间诸靶点中头孢哌酮浓度
Table1 The ceforperazone sodium concentration of target spots in different time quantum resorted to the two administrative methods
adminiration   number              0min                       60min                         180min                     360min
Group
Target spot    of cases   M     ol    ou       M       ol              ou        M    ol    ou         M    ol    ou
       Blood                  8           5.5    3.0   11.5**    34.0   18.1   48.3**    16.5    11.8    23.5*    2.6    1.5     4.0
Cereroal fluid        8           5.5    1.5    2.5**    31.3   25.8   38.3      28.5    23.0    35.2    17.5   16.3    21.5
Ultrasound 
 muscles                 8           8.6    4.5   10.2**    23.1   18.6   25.5      16.0    12.4    17.1     4.5    3.0     7.2
            Kidney               8          6.5    1.5   10.5**    12.4   10.9   14.6**    11.0     9.2     8.1**   0.2    0.0     1.6
            Blood                    6     250.0  217.3  255.6     162.0  141.1  172.4      76.1    69.8    88.3     1.0    0.0     2.1
          Cerebroal fluid         6      34.2   25.9   40.6      31.0   21.6   36.6      27.4    19.0    33.0    18.5   16.4    19.2
Vena           
Muscle             6        16.0  14.8   14.2      17.8    15.6  19.3       11.4    11.1    13.0     0.0    0.0     1.0
             Kidney             6        122.3  108.6  147.1    103.0    95.1  125.9      96.2    79.5    77.3     0.3    0.0     3.2
*P＜0.05    **P＜0.01  compared with iv group
3     讨论
超声电导给药综合了电致孔、超声空化和离子导入三种技术。使皮肤和组织膜结构的脂质颗粒由无序向有序重新排列，产生潜在的可逆性的水性生物孔道，通透性增加，促进了药物分子由细胞外向细胞内的转运[1-2]，并使药物粒子获得沿着声波传播方向运动的动能。实验中，静脉给药组头孢哌酮血药浓度在注射后迅速上升达247.6ug/ml，随后快速下降，表明静脉给药在机体中血药浓度高且变化大，这是静脉给药导致全身各种不良反应的主要机制之一[3]。超导组血药浓度仅为8.55ug/ml，并一直处于极低水平，说明超导给药组药物极少进入血液，组织中的药物浓度在第一时段60min上升到高峰，维持40min，然后逐渐下降，其衰减速率远低于静脉组；脑脊液测定，超导给药可使药物腰椎间隙进入脑脊液，并可获得与静脉给药相近的药物浓度，而且药效稳定持久；肌肉组织中药物浓度，即刻时间段两组差异有显著性，360min静脉给药组肌肉内浓度几乎趋于零；肾组织中药物浓度测定，在第1时段，静脉给药组明显高于超导组织约百倍，可能与兔皮肤结构对超声电导效应阻抗大有关，但在2、3时段后者组织浓度呈上升趋势，证实细胞膜通道可在高压脉冲及超声波作用下在一定时段内打开扩展，超声电导仪停机后，药物仍可持续透入靶组织。实验结果表明，超声给药能使靶器官保留稳定的与静脉给药相近或较高的药物浓度，且持续时间更长久，而血药浓度极低，可大大减少药物的全身首过效应及不良反应，此种给药方式具有良好的临床运用前景。
参考文献：
[1]   Viak T. Comparative study of the efficacy of ultrasound and sonophoresis in the treatrnent of painful shouler syndrome [J]. Reumatizam, 1999,46:5-11.
12]  高建青，梁文权，促进药物经皮渗透的新方法—电穿孔技术[J]，国外医学药学分册，1997，23（17）：42。
[3]   裴保香，谭次蛾、孙效东，头孢哌酮钠的药物动力学及药效学[J]，中国临床药学杂志，1988，7（5）：211